诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
餐饮线上线下发力复苏 北京有餐厅增2倍人手专职打包******
春节临近，年味渐浓，北京餐饮商家们也迎来新一波消费高潮。美团外卖数据显示，最近一周内，平台上“年夜饭”的搜索量相比去年增长4倍，“年夜饭预订”搜索量增长2倍。消费者需求的增长也提振了餐企商家的信心。“挺期待的，2023年，我们对餐饮行业的复苏充满信心”。北京眉州东坡、和合谷、胡大饭馆、潮粥荟等多家品牌的相关负责人在接受采访时表示。
全力备战春节 部分餐厅增2倍人手专职打包
近期，有不少北京网友留言表示，尽管堂食排队有点烦人，但自己反而觉得很美好。行业的复苏速度，超过了很多商家预期。不少餐饮商家开始线下线上全力备战春节，部分餐厅增加2倍人手，专职负责外卖打包，因为这将是“真正确定性的增长”。
“您好，您要预订大年三十的几人桌？”在眉州东坡(王府井店)，中午的客流量已经恢复到了日常的八成以上，服务员不时收到预订年夜饭的咨询电话。川菜老字号眉州东坡外卖负责人王铮介绍，年夜饭预订情况比较可观。品牌已经在线下开展了堂食预订，在外卖平台也推出了“吉兔纳福”、“吉兔添禄”、“吉兔增寿”、“吉兔送禧”等各类套餐和年菜，包括年味儿全家福、东坡烤鸭、香卤东坡肘子等经典餐品，满足北京市民多元化的就餐需求。相比去年，堂食、外卖套餐的选择均更加丰富。
消费者在眉州东坡(国贸店)就餐，摄影：周沫和合谷品牌外卖业务负责人孙越表示，疫情期间，堂食门店的生意迎来低谷，现在已经强劲反弹，据了解，其部分门店堂食已经恢复到80%。“按照这个复苏速度，在春节前后，就能达到这三年中最好的状态。”孙越说：“当然若要完全恢复到2019年前，可能还需要一段时间，但是曙光已现。今年春节，我们已经在线上推出了两款新春合家欢套餐，春节后会同步上线‘开工大吉套餐’，预计会迎来一波新订单量的增长。”
另一家北京餐饮品牌“潮粥荟”则表示，不管是商场店或者单独的门店，在今年春节期间都坚持线下线上不打烊。“我们将全力以赴，在春节档赢得开门红。外卖用户下单年夜饭套餐，会重点考虑家里老人、小孩的口味，因此粤菜非常受欢迎。餐厅将增加2倍人手，专职负责外卖打包。”潮粥荟负责人王霞介绍，“我们的堂食和外卖都坚持一锅一煮，有专门的保温配送盒，能够保证口味，让市民足不出户也可以吃到热乎乎的粥”。
拐点已至 线上外卖和线下堂食迎来双增长
“通过近期的年夜饭预订等数据，我们发现线上订单较快增长的同时，线下消费也在加速恢复。今年春节预计是一个行业消费复苏的拐点。”胡大饭馆运营负责人张胜滔介绍。
以经营夜宵场景为主的胡大饭馆，决定抓住兔年春节这一拐点，尝试新的经营机会，在线下、线上都开拓了丰富的年夜饭套餐供市民选择。“为稳岗留工，我们鼓励员工就地过年，安排错峰休假，春节还为在京人员准备了开工红包，让大家更有获得感和幸福感。”
当前，疫情防控进入新阶段，餐饮门店的堂食在快速复苏。而随着各行各业的复工复产，外卖订单也保持着兴旺状态。餐企商家们正在摆脱不确定性，走向确定性。发力线上线下双主场，将特殊时期积累的经验和优势进一步放大，则是不少商家认为餐饮行业能够较快复苏的原因之一。
眉州东坡外卖负责人王铮介绍，2022年6月到12月，自品牌推动线下线上“双店长”以来，外卖业务同比提升30%以上。因此，公司的“双店长”制度于2023年1月份全面落地，包括门店岗位、政策福利等都会统一安排。眉州东坡“双店长”的新尝试，实际上也是后疫情时代餐饮行业“双主场”发展的一大趋势。“以前门店人员可能只会外卖打包，现在对各种外卖运营策略都非常熟悉。疫情期间不仅外卖占比不断提升，更为品牌培养了大批优秀的外卖人才，这也让我们有底气将外卖和堂食置于同等重要地位。春节期间，在外卖服务上，我们会配备充足人手，由专门的店长负责跟进用户服务体验，保证市民足不出户也能品尝到新鲜、好吃的年夜饭。”
外卖骑手从眉州东坡门店取餐，摄影：周沫作为一家北京知名餐饮品牌，和合谷的门店数从2019年的110多家上涨到目前的200余家，实现了逆势增长。这离不开和合谷三年以来深耕线上线下“双主场”。和合谷孙越介绍，一直以来，和合谷将打造高品质产品以及为顾客提供好的服务放在首位。以外卖为例，和合谷会对所有订单评价展开多维度的分析处理，做好与用户互动，并在餐品、餐具研发上不断发力。比如商家有几类定时定温的自研设备，能够减少人工误判，保证出餐品质的稳定性。打造“外卖实验室”，每季都会推出新餐品以满足消费者尝鲜需求。“做外卖帮助我们留住了老用户。随着门店生意的加速复苏，不少线上用户也成为了堂食常客。”
为了更好地帮助餐饮商家经营，美团外卖也基于季节特点以及消费趋势，上线“冬季吃点好的”等多场营销活动，助力商家增长。同时推出“外卖管家服务”，由具备专业数字化运营能力的外卖运营师为受疫情影响的餐饮商户提供一对一帮扶，服务涵盖经营诊断、店铺装修、餐品设计、活动策划、推广营销、运营优化等六项内容。
面对行业的“确定性增长”，众多餐饮商家铆足了劲，希望能够抓住春节这波复苏红利期，添柴加火，助燃“人间烟火”。业内人士表示，除了节日消费促进作用外，餐饮行业之所以能够获得较快复苏，另一个重要原因是线上外卖与线下堂食相互促进，为今年餐饮复苏增添了新动力。
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